学位论文简介

分子设计与优化是药物发现的关键环节，既需要从广阔的化学空间中发现具有预期功能的候选分子，也需要通过结构改造满足活性、安全性与成药性等多方面要求。生成模型为这一过程提供了数据驱动的计算途径，但仍面临功能样本稀缺、属性能力难以组合、定向优化监督不足，以及结构保持与多目标改善难以兼顾等挑战。本文以生成模型驱动的分子设计与优化为主线，围绕设计阶段从单一功能发现到多属性约束生成、优化阶段从单一性质改进到结构约束多目标优化的递进需求，开展关键技术研究，取得了以下主要创新性成果：

（1）针对低资源分子设计中候选空间受限、异质结构先验难以迁移的问题，提出跨分子空间建模方法HydrogelFinder。通过统一表征肽类与非肽类自组装分子，将非肽小分子的结构先验引入肽候选生成空间，结合预训练、任务微调与虚拟筛选，拓展低资源条件下的候选探索范围，并通过合成与实验表征发现9个能够形成水凝胶的候选分子。

（2）针对多属性约束生成中交集样本稀缺、单属性模型能力难以复用的问题，提出冲突感知分子语言模型融合框架CAML。以任务向量表示单属性专家的能力增量，结合Nash均衡建模与融合参数搜索协调专家冲突，在无需为每种属性组合重新训练主干模型的条件下，实现可组合的多属性生成，并通过GSK3β活性、类药性、合成可及性与低毒性等约束组合验证方法的有效性。

（3）针对母体优化中真实配对样本稀缺、少样本条件下改造方向难以学习的问题，提出基于序列退化与多阶段微调的deepAMP框架。通过受控退化构造具有方向性监督的伪配对样本，将抗菌肽优化转化为母体条件下的少位点序列改造任务，实现关键性质的定向改善，并通过体内外抗菌活性、安全性及作用机制实验验证优化效果。

（4）针对母体有效结构保留与多个性质目标难以兼顾的问题，提出有效子结构约束下的通用多目标优化方法MolDeriveX。通过上下文感知的子结构识别、结构软约束下的可微树局部编辑与多样化Pareto搜索，协调结构继承、性质改善与候选多样性，并通过通用基准测试、跨母体抗生素衍生案例及分子动力学模拟，检验方法的多目标优化能力与局部改造合理性。

主要学术成果

[1] Xuanbai Ren, Jiaying Wei, Xiaoli Luo, Yuansheng Liu, Kenli Li, Qiang Zhang, Xin Gao, Sizhe Yan, Xia Wu, Xingyue Jiang, Xiangxiang Zeng, Junfeng Shi. HydrogelFinder: A Foundation Model for Efficient Self-Assembling Peptide Discovery Guided by Non-Peptidal Small Molecules. Advanced Science. 2024, 11, 2400829.(一作，IF 14.1，中科院1区TOP，JCR-Q1)

[2] Tingting Li*, Xuanbai Ren*, Xiaoli Luo, Zhuole Wang, Zhenlu Li, Xiaoyan Luo, Jun Shen, Yun Li, Dan Yuan, Nussinov Ruth, Xiangxiang Zeng, Junfeng Shi, Feixiong Cheng. A Foundation Model Identifies Broad-Spectrum Antimicrobial Peptides against Drug-Resistant Bacterial Infection. Nature Communications 15, 7538 2024. (共一，IF 18.1，中科院1区TOP，JCR-Q1)

[3] Xuanbai Ren, Luoda Tan, Pei Liu, Tengfei Ma, Xiangzheng Fu, Longyue Wang, Yiping Liu, Xiangxiang Zeng. CAML: A Conflict-Aware Molecular Language Model Merging Framework for Multi-Constraint Molecular Generation. ACL 2026, main conference. (一作，CCF-A类会议)

[4] Rong Rong*, Yi Zhou*, Xuanbai Ren*, Jinglin Zhang, Yixian Liu, Jiamiao Liu, Yiping Liu, Xiangxiang Zeng, Xiaobo Xia. AI Identifies Compounds that Protect Retinal Ganglion Cells and Optic Nerve in Neurodegeneration by Alleviating ER Stress. Nature Communications. (共一，IF 18.1，中科院1区TOP，JCR-Q1, 一审大修)

[5] Xuanbai Ren, Junwen Zhu, Luoda Tan, Yedong Chen, Ruoxu Huang, Xiao Wang, Yiping Liu,Xiangxiang Zeng. MolDeriveX: Multi-Objective Optimization via Adaptive Structural Inheritance. ICLR 2027. (一作，CCF-A，投稿)